中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 联合制订

慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐意见所依据的证据共分为 3 个级别 5 个等次 [1] ，文中以括号内斜体罗马数字表示。

本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。

一、病原学

乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb，为部分双链环状 DNA。HBV 侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状 HBV DNA 进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链 DNA 为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA (cccDNA)，然后以 cccDNA 为模板，在宿主 RNA 聚合酶 II 的作用下，转录成几种不同长短的 mRNA，其中 3.5kb 的 mRNA 含有 HBV DNA 序列上全部遗传信息，称为前基因组 RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在 HBV 逆转录酶作用下，合成负链 DNA；再以负链 DNA 为模板，在 HBV DNA 聚合酶作用下，合成正链 DNA，形成子代的部分双链环状 DNA，最后装配成完整的 HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状 DNA 也可进入肝细胞核内，再形成 cccDNA 并继续复制。cccDNA 半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除 [1, 2]。

HBV 含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前 S／S 区、前 C／C 区、P 区和 X 区。前 S/S 区编码大 (前 S1、前 S2 及 S)、中 (前 S2 及 S)、小 (S) 3 种包膜蛋白；前 C/C 区编码 HBeAg 及 HBcAg；P 区编码聚合酶；X 区编码 X 蛋白。 

前 C 区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生 HBeAg 阴性变异株。前 C 区最常见的变异为 G1896A 点突变，形成终止密码子 (TAG)，不表达 HBeAg。BCP 区最常见的变异是 A1762T/G1764A 联合点突变，选择性地抑制前 C mRNA 的转录，降低 HBeAg 合成 [3]。

P 基因变异主要见于 POL/RT 基因片段 (349~692 aa，即 rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸 - 蛋氨酸 - 天门冬氨酸 - 天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由 YMDD 变异为 YIDD (rtM204I) 或 YVDD (rtM204V)，并常伴有 rtL180M 变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株 [4] (Ⅰ)。 S 基因变异可导致隐匿性 HBV 感染 (occult HBV infection)，表现为血清 HBsAg 阴性，但仍可有 HBV 低水平复制 (血清 HBV DNA 常 < 104 拷贝 /ml)[5]。

根据 HBV 全基因序列差异≥8% 或 S 区基因序列差异≥4%，目前 HBV 分为 A~H 8 个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A 基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于 D 基因型，B 基因型高于 C 基因型；A 和 D 基因型又高于 B 和 C 基因型 [6] (Ⅰ)。基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定。 HBV 易发生变异。在 HBV 感染者体内，常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种 (quasispecies)，其确切的临床意义有待进一步证实。

HBV 的抵抗力较强，但 65℃10 h、煮沸 10 min 或高压蒸气均可灭活 HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。

二、流行病学

HBV 感染呈世界性流行，但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约 20 亿人曾感染过 HBV，其中 3.5 亿人为慢性 HBV 感染者，每年约有 100 万人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC) [7]。

我国属 HBV 感染高流行区，一般人群的 HBsAg 阳性率为 9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的 HBsAg 阳性率分别为 4.51% 和 9.51%[8] (Ⅲ)。我国流行的 HBV 血清型主要是 adrq+ 和 adw2，少数为 ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为 C 型和 B 型 [9]。

HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播 [7]。围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触 HBV 阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术 [1, 10] (Ⅱ-2)，以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与 HBV 阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染 HBV 的危险性明显增高 (Ⅰ)。由于对献血员实施严格的 HBsAg 筛查，经输血或血液制品引起的 HBV 感染已较少发生。

日常工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染 HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实 [27]。

三、自然史

人感染 HBV 后，病毒持续 6 个月仍未被清除者称为慢性 HBV 感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染 HBV 者中，分别有 90% 和 25%~30% 将发展成慢性感染 [11] (Ⅰ)。其 HBV 感染的自然史一般可分为 3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期 [12]。免疫耐受期的特点是 HBV 复制活跃，血清 HBsAg 和 HBeAg 阳性，

HBV DNA 滴度较高 (>105 拷贝 /ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清 HBV DNA 滴度 >105 拷贝 /ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为 HBeAg 阴性，抗 -HBe 阳性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT/AST 水平正常，肝组织学无明显炎症。

在青少年和成人期感染 HBV 者中，仅 5%~10% 发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。

无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染 HBV 者，在其非活动或低 (非) 复制期的 HBV 感染者中，部分患者又可再活动，出现 HBeAg 阳转；或发生前 C 或 C 区启动子变异，HBV 再度活动，但 HBeAg 阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。

儿童和成人 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中，于 5 和 10 年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为 50% 和 70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性 HBV 感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作 [8]。对一项 684 例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为 2.1%[15]。另一项对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均 9 年 (1~18.4 年) 随访，进展为肝硬化和 HCC 的发生率分别为 23% 和 4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并 HCV、HDV 或 HIV 感染等 [18-20] (I)。HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于 HBeAg 阴性者 [1,10, 15] (Ⅱ-2)。

慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约 3%，5 年累计发生率约 16%[10] (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的 5 年病死率分别为 0%~2%、14%~20% 和 70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等 [10] (Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后 HBeAg 血   清学转换，且 HBV DNA 持续转阴和 ALT 持续正常者的生存率较高 [10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。

HBV 感染是 HCC 的重要相关因素，HBsAg 和 HBeAg 均阳性者的 HCC 发生率显著高于单纯 HBsAg 阳性者 [22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者发生 HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并 HCV 或 HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续 HBeAg 阳性及 HBV DNA 持续高水平 (≥105 拷贝 /ml) 等[10] (Ⅰ)。在 6 岁以前受感染的人群中，约 25% 在成年时将发展成肝硬化和 HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与 HBV 感染相关的 HCC 患者无肝硬化证据。HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要[24] (Ⅱ-3)。

四、预防

（一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV 感染的最有效方法。我国卫生部于 1992 年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自 2002 年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自 2005 年 6 月 1 日起改为全部免费。

乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿 [25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共 3 针，按照 0、1、6 个月程序，即接种第 1 针疫苗后，间隔 1 及 6 个月注射第 2 及第 3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后 24 h 内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为 87.8% [26] (Ⅱ-3)。

对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后 12 h 内，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母或 20μg 中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果 [10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后 12 h 内先注射 1 针 HBIG，1 个月后再注射第 2 针 HBIG，并同时在不同部位接种一针 10 μg 重组酵母或 20μg CHO 乙型肝炎疫苗，间隔 1 和 6 个月分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗 (各 10 μg 重组酵母或 20μg CHO 乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳 [29] (III)。

对 HBsAg 阴性母亲的新生儿可用 5μg 重组酵母或 10μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 5μg 重组酵母或 10μg CHO 乙型肝炎疫苗；对成人建议接种 20μg 重组酵母或 20μg CHO 乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对 3 针免疫程序无应答者可再接种 3 针，并于第 2 次接种 3 针乙型肝炎疫苗后 1~2 个月检测血清中抗 -HBs。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续 12 年，因此，一般人群不需要进行抗 -HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗 -HBs 监测，如抗 -HBs<10 mIU/ml，可给予加强免疫 [30] (Ⅲ)。

(二) 传播途径预防

大力推广安全注射 (包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为 HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套。对 HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

(三) 意外暴露 HBV 后预防 [31]

在意外接触 HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：

1．血清学检测 应立即检测 HBsAg、抗 -HBs、ALT 等，并在 3 和 6 个月内复查。
　　2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗 -HBs ≥10 mIU/ml 者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗 -HBs <10 mIU/ml 或抗 -HBs 水平不详，应立即注射 HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20?g)，于 1 和 6 个月后分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗 (各 20?g)。

(四) 对患者和携带者的管理

各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时，应按照中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告，并应注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清 HBsAg、抗 -HBc 和抗 -HBs 检测，并对其中的易感者 (该 3 种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。

对急性或慢性乙型肝炎患者，可根据其病情确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等) 应严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理。

对慢性 HBV 携带者及 HBsAg 携带者 (见本《指南》五、临床诊断)，除不能献血和国家法律规定不能从事的特殊职业 (如服兵役等) 外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中 HBV DNA 水平，而与血清 ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》二十一、患者的随访。